Combinație de β-Lactamice și Aminoglicozide sau Cefalosporine

β-Lactam antibiotice inhiba leagă penicilinele de bacterii sensibile, astfel interfera cu sinteza peretelui celular, și această clasă de antibiotice ar trebui să fie prima alegere pentru tratamentul de sensibile enterococice izolate (a se vedea Tabelul 202-3)., Rezistența relativă la β-lactame cu concentrații minime inhibitoare (MICs) de penicilină 10 mai mare sau egală cu 100 de ori mai mare decât cea a streptococilor este o caracteristică bine descrisă a enterococilor. Multe tulpini sunt, de asemenea, tolerante la β-lactame, adică nu sunt ucise cu concentrații de antibiotice de până la 16 ori mai mari decât MIC.94 cea mai puternică activitate este observată la aminopeniciline (de exemplu, ampicilină) și ureidopeniciline, urmate de penicilină G și imipenem., Deși MIC breakpoint definite de Standarde Clinice și de Laborator Institutul de ampicilina sensibilitatea este mai mică de 16 mg/L, doze mari de ampicilina poate atinge concentrații plasmatice mai mari de 150 mg/L, ceea ce a condus la sugestia că izolează cu ampicilina Microfoane mai mică sau egală cu 64 mg/L poate fi tratat cu succes cu doze de 18 până la 30 g/zi de ampicilina sau ampicilină-sulbactam95 de obicei combinat cu un aminoglicozid (a se vedea mai târziu), deși există puține date privind siguranța pentru utilizarea acestei doze mari de β-lactamice regim.,rezistența la peniciline și carbapeneme se găsește de obicei în izolatele clinice de E. faecium și rareori în E. faecalis. Mecanismele de rezistență a E. faecium par să implice expresia unei rezistente pbp5 alelă (pbp5-R) (a cărei secvență de ADN diferă de sensibile pbp5 în aproximativ 5%)96 cu scăderea afinității pentru ampicilină.97 o tulpină de laborator de E., faecium cu un PBP-mecanism independent de β-lactamice rezistență implică un roman transpeptidation cale peptidoglicanului a fost, de asemenea, a raportat,98 deși nu izolatele clinice au fost găsite până acum să prezinte acest mecanism. rezistența la β-Lactam în E. faecalis poate fi mediată prin producerea unei enzime β-lactamaze99; deși au fost raportate tulpini rare, ocazionale care adăpostesc această enzimă, în principal în Statele Unite și Argentina., Este important de observat că prezența acestei enzime nu este detectată prin testarea de rutină a sensibilității și, prin urmare, trebuie luată în considerare testarea specifică pentru β-lactamază în endocardită sau infecții enterococice grave.100 unele tulpini de E. faecalis s-au dovedit a fi sensibile la ampicilină,dar rezistente la penicilină și imipenem, 101 deși mecanismul acestei discrepanțe privind susceptibilitatea la β-lactam nu este cunoscut.un regim bactericid trebuie utilizat pentru tratamentul endocarditei enterococice (vezi Fig., 202-2 și 202-3) și este, de asemenea, recomandat pentru orice altă infecție endovasculară. Cu toate acestea, așa cum am menționat anterior, β-lactamele nu sunt ușor bactericide pentru enterococci, dar un efect sinergic și bactericid este de obicei obținut prin adăugarea unui aminoglicozid. In vitro, sinergismul în enterococi este definită ca fiind mai mare sau egal cu 2 log10 creștere în uciderea la 24 de ore de combinație, comparativ cu β-lactamice (sau glicopeptidelor; a se vedea mai târziu) singur, atunci când concentrația de aminoglicozide nu are nici un efect pe curba de creștere a microorganismului (99.,Scădere cu 9% față de inoculul bacterian inițial rezultat din combinația de antibiotice). Aminoglicozidele, gentamicina și streptomicina, sunt singurii doi compuși recomandați pentru realizarea acestui efect sinergic în practica clinică. Utilizarea altor aminoglicozide în acest scop este descurajată (vezi mai târziu).rezistența la nivel înalt (HLR) la aminoglicozide este definită prin creșterea la concentrații de 2000 mg/L și, respectiv, 500 mg/l de streptomicină și gentamicină, pe perfuzie cardiacă cerebrală (BHI) agar sau 1000 mg/l de streptomicină atunci când se utilizează bulion BHI., Prezența HLR atât la gentamicină, cât și la streptomicină elimină efectul sinergic al acestor compuși în practica clinică. Apariția enterococilor cu HLR la ambele aminoglicozide a fost raportată în 1983102 și a crescut de atunci atât la E. faecalis, cât și la E. faecium. HLR la gentamicina este în mare parte datorită prezenței de o bifunctional aminoglicozide-modificarea enzimatică, AAC(6′)-IE-APH(2″)-Ia, care conferă un nivel înalt de rezistență la gentamicină (precum și HLR și/sau rezistență la sinergism cu tobramicina, netilmicină, sisomycin, kanamicina și amikacina dar nu streptomicină)., HLR la streptomicină se poate datora mutațiilor din subunitatea ribozomală 30S103 și prezenței unei adenililtransferaze de streptomicină.102 evaluarea prezenței HLR a fost standardul de îngrijire pentru tratamentul tuturor izolatelor enterococice care provoacă infecții endovasculare sau severe. Ca un avertisment, izolate rare de E. faecalis și E. faecium (și E. gallinarum), ale căror MICs de gentamicină sunt mai mici de 500 mg / L (adică.,, raportat ca nu HLR la gentamicină), poate fi rezistent la efectul sinergic al combinației cu un agent de perete celular din cauza prezenței enzimei APH(2″)-Ic sau a altor mecanisme încă neidentificate. Prin urmare, această situație trebuie luată în considerare la pacienții care nu răspund în mod adecvat la terapia asociată cu aminoglicozide cu izolate raportate ca neavând HLR la aminoglicozide.aminoglicozidele, altele decât gentamicina și streptomicina, nu sunt recomandate pentru tratamentul infecțiilor enterococice (cu excepția posibilului arbekacin și tobramicină în E., faecalis, fără HLR la gentamicină; vezi mai târziu) deoarece (1) după cum sa menționat anterior, mecanismul comun de rezistență la gentamicină în izolatele clinice este mediat de enzima Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia, care conferă rezistență la sinergism cu toate aminoglicozidele disponibile în mod obișnuit în Statele Unite, cu excepția streptomicinei; (2) E., faecium (ca specie caracteristică) produce un aminoglicozid enzime, 6′-acetiltransferaza (6′-Aac), care rezultă în mai mare Microfoane de tobramicină precum și kanamicina, netilmicină, și sisomicin, care rezultă în pierderea efectului sinergic cu perete celular agenți; și (3) aph(3′)-IIIa gene (codifică un kanamicină/neomicină fosfotransferaza) este frecvent găsit în enterococi și conferă HLR rezistență și/sau de rezistență la sinergism cu amikacina si kanamicina., În Japonia, arbekacinul aminoglicozidic este aprobat pentru utilizare clinică, iar acest compus pare să fie mai stabil la acțiunea enzimei Aac(6′)-Ie-Aph(2″)-Ia. De asemenea, sa demonstrat că arbekacinul a prezentat sinergism in vitro atunci când a fost combinat cu ampicilină împotriva a 40% dintre enterococii care posedă enzima bifuncțională.104 prin urmare, acest compus poate fi util pentru anumite izolate cu HLR la aminoglicozide.de obicei, cefalosporinele au o activitate slabă împotriva tuturor speciilor de enterococci, cu două excepții., Primul este ceftriaxona (sau cefotaxima) în asociere cu ampicilina utilizată pentru tratamentul endocarditei produse de izolatele de E. faecalis care prezintă HLR la toate aminoglicozidele (vezi Fig. 202-2).105,106 motivul pentru această abordare se bazează pe observația că concentrații scăzute de un aminopenicillin poate fi capabil de a parțial saturarea cu greutate moleculară mică care leagă penicilinele 4 și 5, dar nu leagă penicilinele 2 și 3, care apoi ar putea participa în mod activ la sinteza peretelui celular bacterian., Adăugarea de cefotaximă (sau ceftriaxonă) ar putea produce saturația totală a PBPs 2 și 3, producând efectul sinergic bactericid 107 în E. faecalis. (Acest efect nu este observat în izolatele clinice de E. faecium.) Într-un open-label și nonrandomized proces în Spania, 43 de pacienți cu E. faecalis endocardita au fost tratate cu succes (rata de vindecare clinică la 3 luni a fost cu 67,4%), cu o combinație de ceftriaxona (2 g la fiecare 12 ore) și ampicilină (2 g la fiecare 4 ore), pe o perioadă de 6 săptămâni.,105 un studiu recent observațional, nonrandomizat, comparativ, multicentric, de cohortă, la 17 spitale spaniole și 1 italiene, a comparat combinațiile ampicilină-gentamicină față de ampicilină-ceftriaxonă pentru endocardita E. faecalis. Nu au existat diferențe în mortalitate în timpul tratamentului antimicrobian (22% față de 21%, P =.81) sau la 3 luni de urmărire (8% față de 7%, P = .72), în eșecul tratamentului care necesită o modificare a antimicrobienelor (1% față de 2%, P = .54) sau în recăderi (3% față de 4%, P = .67)., De importanță, o întrerupere a tratamentului cu antibiotice din cauza evenimentelor adverse (în principal pentru a crește în valorile creatininei) a fost mult mai frecvente în gentamicina braț, decât la pacienții tratați cu ampicilina plus ceftriaxona (25% vs 1%, P < .001), (creștere≥25% a concentrației inițiale a creatininei; 23% față de 0%, p < .001), indicând faptul că ceftriaxona-Ampicilina este o alternativă bună la pacienții cu risc de toxicitate aminoglicozidică, dacă nu terapia de alegere.,106 Ceftobiprola și ceftaroline sunt exemple de o nouă generație de cefalosporine cu afinitate crescută pentru care leagă penicilinele de multe rezistente specii, în principal PBP2a de S. aureus meticilino-rezistent, care au relativ bună împotriva izolatelor clinice de E. faecalis dar nu ampicilina-rezistent E. faecium.108 Ceftobiprola are o activitate puternică împotriva β-lactamază producătoare și rezistent la vancomicină a tulpinilor de E. faecalis, expuse sinergism cu aminoglicozide împotriva selectate tulpinile de E. faecalis, iar activitatea sa a fost comparabilă cu ampicilina in vivo mouse-ul peritonita model.108