FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanismul De Acțiune

Azitromicina este un macrolide antibacteriene de droguri

Farmacodinamie

Bazate pe modele animale de infecție, activitatea antibacteriană a azitromicinei pare să se coreleze cu raportul dintre aria de sub curba concentrație-timp a concentrației minime inhibitorii (ASC/CMI) forcertain patogeni (S. pneumoniae și S. aureus)., Principalul parametru farmacocinetic/farmacodinamic asociat cel mai bine cu cura clinică și microbiologică nu a fost elucidat în studiile clinice cu azitromicină.

Electrofiziologie Cardiaca

prelungirea intervalului Qt a fost studiat într-un studiu randomizat, placebo-controlat paralel proces în 116 healthysubjects care au primit fie clorochina (1000 mg) în monoterapie sau în asociere cu administrare orală azitromicină(500 mg, 1000 mg și 1500 mg o dată pe zi). Administrarea concomitentă de azitromicină a crescut QTcinterval în funcție de doză și concentrație., În comparație cu clorochina singur, themaximum medie (95% upper siguranță) crește în QTcF a fost de 5 (10) ms, 7 (12) ms și 9 (14)ms cu co-administrarea de 500 mg, 1000 mg și 1500 mg azitromicina, respectiv.

Din valoarea medie a Cmax a azitromicinei în urma unei 500 mg IV în doză de 1 hr este mai mare decât themean Cmax a azitromicinei în urma administrării unei 1500 mg doză orală, este posibil ca QTcmay fi prelungită într-o mai mare măsură cu azitromicina IV la apropierea de o oră de perfuzie of500 mg.,

Farmacocinetica

La pacienții spitalizați cu pneumonie dobândită în comunitate primirea zilnică unică one-hourintravenous perfuzii timp de 2 până la 5 zile de 500 mg azitromicină, la o concentrație de 2 mg/mL, meanCmax ± S. D. a fost realizat 3.63 ± 1.60 mcg/mL, în timp ce 24-ore nivel minim a fost de 0,20 ± 0.15 mcg/mL, iar AUC24 a fost 9.60 ± 4.80 mcg·hr/mL.valorile medii ale Cmax, ale concentrației minime de 24 ore și ale ASC24 au fost de 1, 14 ± 0, 14 mcg/mL, 0, 18 ± 0, 02 mcg/mL și 8, 03 ± 0.,86 mcg * h / mL, respectiv, la voluntarii normali care au primit o perfuzie intravenoasă de 3 ore de500 mg azitromicină la o concentrație de 1 mg/mL. Valori farmacocinetice similare au fost obținute înpacienții spitalizați cu pneumonie comunitară care au primit aceeași doză de 3 oreregimen timp de 2-5 zile.

Compararea cu plasmă parametrilor farmacocinetici după 1 și 5 doze zilnice de 500 mgintravenous azitromicina-a arătat doar o creștere de 8% a Cmax, dar 61% creștere în AUC24 reflectinga de trei ori creșterea în C24 niveluri minime.,

distribuție

legarea azitromicinei de proteinele plasmatice este variabilă în intervalul de concentrații aproximative expunerii umane, scăzând de la 51% la 0, 02 mcg/mL la 7% la 2 mcg / mL.concentrațiile tisulare nu au fost obținute după perfuzii intravenoase de azitromicină, dar după administrarea orală la om, s-a demonstrat că azitromicina pătrunde în țesuturi, inclusiv în piele, plămâni, amigdale și col uterin.valorile tisulare au fost determinate după o doză orală unică de 500 mg azitromicină la 7 pacienți ginecologici., Aproximativ 17 ore după administrare, azitromicina concentrațiile au fost de 2,7 mcg/g de tesut ovarian, de 3,5 mcg/g în țesutul uterin, și 3.3 mcg/g în salpinxului. După un regim de 500 mg în prima zi urmată de 250 mg zilnic timp de 4 zile, concentrațiile în lichidul cefalorahidian au fost mai mici de 0,01 mcg/mL în prezența meningelor neinflamate.metabolizare

nu s-au efectuat studii in vitro și in vivo pentru evaluarea metabolizării azitromicinei.,concentrațiile plasmatice ale azitromicinei după doze orale și IV unice de 500 mg au scăzut într-un model polifazic, cu un clearance plasmatic aparent mediu de 630 mL/min și un timp de înjumătățire plasmatică terminal de 68 ore. se consideră că timpul de înjumătățire plasmatică prelungit se datorează absorbției extinse și eliberării ulterioare a medicamentului din țesuturi.,

Într-un studiu cu doze multiple efectuat la 12 voluntari sănătoși, folosind un 500 mg (1 mg/mL) de o oră intravenousmax de dozare pentru cinci zile, cantitatea de administrat azitromicina doza excretată în urină în 24 de ore a fost de aproximativ 11%, după 1 doză și 14% după a 5-a doza. Aceste valori sunt mai mari decât cele 6% raportate excretate nemodificate în urină după administrarea orală de azitromicină. Excreția biliară este o cale majoră de eliminare pentru medicamentul nemodificat, după administrarea orală.,

populații specifice

insuficiență renală

farmacocinetica azitromicinei a fost investigată la 42 adulți (cu vârsta cuprinsă între 21 și 85 ani) cu grade diferite de insuficiență renală. După administrarea orală a unei singure 1000 mg doza de azitromicina, valorile medii ale Cmax și ASC0-120 crescut cu 5,1% și 4,2%, respectiv la subiecții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (RFG 10 la 80 mL/min) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (RFG >80 mL/min)., Valoarea medie a Cmax și ASC0-120 crescut cu 61% și, respectiv, 35% la subiecții cu insuficiență renală severă (RFG <10 mL/min) comparativ cu subiecții cu funcție renală normală (RFG >80 mL/min).

insuficiență hepatică

farmacocinetica azitromicinei la subiecții cu insuficiență hepatică nu a fost stabilită.

sex

nu există diferențe semnificative în ceea ce privește distribuția azitromicinei între subiecții de sex masculin și cei de sex feminin. Nu se recomandă ajustarea dozei în funcție de sex.,nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu azitromicină administrată intravenos la voluntari vârstnici. Farmacocinetica azitromicinei după administrarea orală la voluntarii vârstnici (65-85 ani) a fost similară cu cea a voluntarilor mai tineri (18-40 ani) pentru regimul terapeutic de 5 zile. .

copii și adolescenți

nu s-au efectuat studii farmacocinetice cu azitromicină administrată intravenos la copii.,interacțiuni medicamentoase

interacțiuni medicamentoase

au fost efectuate studii de interacțiune medicamentoasă cu azitromicină orală și alte medicamente susceptibile de a fi administrate concomitent. Efectele administrării concomitente de azitromicină asupra farmacocineticii altor medicamente sunt prezentate în tabelul 1, iar efectele altor medicamente asupra farmacocineticii azitromicinei sunt prezentate în tabelul 2.administrarea concomitentă de azitromicină în doze terapeutice a avut un efect modest asupra farmacocineticii medicamentelor enumerate în tabelul 1. Nu se recomandă ajustarea dozei medicamentelor enumerate în tabelul 1 atunci când se administrează concomitent cu azitromicină.,administrarea concomitentă de azitromicină cu efavirenz sau Fluconazol a avut un efect modest asupra farmacocineticii azitromicinei. Nelfinavirul a crescut semnificativ Cmax și ASC ale azitromicinei. Nu se recomandă ajustarea dozei de azitromicină atunci când se administrează împreună cu medicamentele enumerate în tabelul 2 .Tabelul 1. Interacțiuni medicamentoase: parametrii farmacocinetici pentru medicamentele administrate concomitent în prezența azitromicinei

Tabelul 2. Interacțiuni medicamentoase: parametrii farmacocinetici pentru azitromicină în prezența medicamentelor administrate concomitent .,

Microbiologie

mecanism de acțiune

Azitromicina acționează prin legarea la ARNr 23S a subunității ribozomale 50S a microorganismelor sensibile inhibând sinteza proteinelor bacteriene și împiedicând asamblarea subunității ribozomale 50s.

rezistență

Azitromicina demonstrează rezistență încrucișată cu eritromicina. Mecanismul cel mai frecvent întâlnit de rezistență la azitromicină este modificarea țintei 23S rRNA, cel mai adesea prin metilare., Modificările ribozomale pot determina rezistența încrucișată la alte macrolide, lincosamide și streptogramin B (fenotip MLSB).s-a demonstrat că azitromicina este activă împotriva următoarelor microorganisme, atât in vitro, cât și în infecțiile clinice.,

Gram-positive Bacteria

Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae

Gram-negative Bacteria

Haemophilus influenzae
Moraxella catarrhalis
Neisseria gonorrhoeae
Legionella pneumophila

Other Bacteria

Chlamydophila pneumoniae
Chlamydia trachomatis
Mycoplasma hominis
Mycoplasma pneumoniae

The following in vitro data are available, but their clinical significance is unknown., Cel puțin 90% din următoarele bacterii prezintă o concentrație inhibitorie minimă in vitro (CMI) mai mică sau egală cu punctul de întrerupere susceptibil pentru azitromicină împotriva izolatelor din genul sau grupul de organisme similare. Cu toate acestea, eficacitatea azitromicinei în tratarea infecțiilor clinice determinate de aceste bacterii nu a fost stabilită în studii clinice adecvate și bine controlate.,

Aerobe Gram-Pozitive Bacterii

Streptococi (Grupele C, F, G)
Viridans streptococi de grup

Bacterii Gram-Negative

Bordetella pertussis

Bacterii Anaerobe

specii de Peptostreptococcus
Prevotella bivia

Alte Bacterii

Ureaplasma urealyticum

Testarea Sensibilității

Pentru informații specifice cu privire la susceptibilitatea de testare criterii de interpretare și asociate metode de testare și standarde de control al calității recunoscut de către FDA pentru acest medicament, vă rugăm să consultați: https://www.fda.gov/STIC.,Fosfolipidoza (acumularea intracelulară de fosfolipide) a fost observată în unele țesuturi de șoareci, șobolani și câini cărora li s-au administrat doze orale multiple de azitromicină. S-a demonstrat în numeroase sisteme de organe (de exemplu ochi, ganglioni dorsali, ficat, vezică biliară, rinichi, splină și/sau pancreas) la câini și șobolani tratați cu azitromicină în doze care, exprimate în funcție de suprafața corporală, sunt similare sau mai mici decât cea mai mare doză recomandată la om adult., Acest efect s-a dovedit a fi reversibil după întreruperea tratamentului cu azitromicină. Pe baza datelor farmacocinetice, fosfolipidoza fost observate la șobolan (50 mg/kg/zi doza) la observate maximă a concentrației plasmatice de 1.3 mcg/mL (1,6 ori observate Cmax de 0.821 mcg /mL la adult doza de 2 g.) În mod similar, s-a arătat în câine (10 mg/kg/zi doza) la observate concentrației plasmatice maxime de 1 mcg /mL (1,2 ori observate Cmax de 0.821 mcg /mL la adult doza de 2 g).,Fosfolipidoza a fost observată, de asemenea, la șobolanii nou-născuți la care s-a administrat timp de 18 zile o doză de 30 mg/kg și zi, care este mai mică decât doza pediatrică de 60 mg/kg în funcție de suprafața corporală. Nu s-a observat la șobolanii nou-născuți tratați timp de 10 zile la 40 mg/kg și zi cu concentrații serice maxime medii de 1, 86 mcg/ml, de aproximativ 1, 5 ori Cmax de 1, 27 mcg /ml la doza pediatrică. Fosfolipidoza a fost observată la câinii nou-născuți (10 mg/kg și zi) la concentrații medii maxime în sângele integral de 3,54 mcg/ml, de aproximativ 3 ori mai mare decât Cmax pentru doza pediatrică., Semnificația constatărilor pentru animale și pentru oameni nu este cunoscută.

studii clinice

pneumonie comunitară

într-un studiu controlat al pneumoniei comunitare efectuat în S. U. A.,, azitromicină (500 mg ca doză zilnică unică pe cale intravenoasă, timp de 2 până la 5 zile, urmat de 500 mg/zi pe cale orală pentru a finaliza 7 la 10 zile de terapie) a fost comparat cu cefuroximă (2250 mg/zi în trei prize pe cale intravenoasă timp de 2 până la 5 zile, urmate de 1000 mg/zi, împărțită în două doze pe cale orală pentru a finaliza 7 la 10 zile de terapie), cu sau fără eritromicină. Pentru cei 291 de pacienți care au putut fi evaluați din punct de vedere al eficacității clinice, ratele rezultatelor clinice, adică,among the 277 patients seen at 10 to 14 days post-therapy were as follows:

Clinical Outcome	Azithromycin	Comparator
Cure	46%	44%
Improved	32%	30%
Success (Cure + Improved)	78%	74%

In a separate, uncontrolled clinical and microbiological trial performed in the U.,S., 94 pacienți cu pneumonie comunitară care au primit azitromicină în același regim au fost evaluați din punct de vedere al eficacității clinice. Ratele de rezultat clinic, adică,d succes (leac + îmbunătățit) printre cele 84 de pacienți văzut de la 10 la 14 zile post-tratament au fost următoarele:

Rezultat Clinic	Azitromicina
Cura	60%
Îmbunătățit	29%
Succes (Leac + Îmbunătățit)	89%

determinări Microbiologice în ambele studii au fost făcute în pre-tratament vizita și, unde este cazul, au fost reevaluate la vizitele ulterioare., Testarea serologică a fost efectuată pe specimene de vizită inițiale și finale. Următoarele combinate bacteriologic prezumtiv ratele de eradicare au fost obținute de la evaluabile grupuri:

Combinate Bacteriologice Ratele de Eradicare pentru Azitromicina:

presupune bacteriologice rezultate de la 10 la 14 zile post-tratament pentru pacienții tratați cu azitromicina cu dovezi (serologie și/sau cultură) atipice patogeni pentru ambele studii au fost după cum urmează: