diskussion

vår studie visade att behandling med amiodaron och sotalol är effektivare än ingen behandling för långsiktigt underhåll av normal sinusrytm hos patienter med återkommande symptomatisk förmaksflimmer. Våra resultat sträcker sig också och kompletterar dem i en tidigare preliminär rapport, 19 visar att amiodaron är effektivare av de två läkemedlen för detta ändamål, men orsakar fler biverkningar., Amiodaron och sotalol är två antiarytmiska medel som tillhör klass III, enligt Singh–Vaughan Williams-klassificeringen. Emellertid är inget läkemedel ett selektivt klass III-medel. Amiodaron har också klass I, kalciumkanalblockerande effekter och en anti-adrenerg verkan, medan sotalol också är en icke-selektiv β-blockerare. Dessa extra egenskaper kan påverka inte bara effekten utan också säkerheten hos de två läkemedlen när de används för behandling av förmaksflimmer.,

effekt av amiodaron

detta är den första randomiserade singelblindade studien som visar att behandling med amiodaron är effektivare än ingen behandling för att upprätthålla normal sinusrytm hos patienter med återkommande symptomatisk förmaksflimmer. Enligt våra resultat, även om andelen patienter som fick amiodaron som förblev i sinusrytm och fri från biverkningar minskade med tiden, efter två år var denna procentandel mer än dubbelt så stor som för placebo., Det bör noteras att även under laddningsfasen när amiodarons fulla verkan inte hade uppnåtts var det signifikant färre återfall än hos patienter som fick placebo.

en faktor som minskar den långsiktiga fördelen med amiodaron är utseendet på olika biverkningar. I vår studie av två års behandling, när återkommande arytmier och biverkningar båda betraktades som behandlingssvikt, var den totala effekten av amiodaron låg (26,17% av patienterna i sinusrytm och händelsefri) medan den var mycket högre (42.,6% i sinusrytm) när negativa effekter förbises. Den senare observationen skulle kunna föreslå en grund för uppfattningen att biverkningar så långt som möjligt bör behandlas och att amiodaron inte bör avbrytas när bibehållandet av sinusrytmen bedöms vara nödvändigt.122223

När det gäller framgångsgraden är våra resultat jämförbara med de flesta icke-placebokontrollerade studier.2-589111524bara studien av Chun och kollegor hittade mycket högre procentandelar.,11 men i den studien censurerades de patienter som återföll till förmaksflimmer under den första behandlingsmånaden och som vår ytterligare analys visade skulle detta ha haft en uppblåsande effekt på framgångsfrekvensen.

våra resultat tyder på att den enda faktorn som påverkar underhållet av sinusrytm med amiodaron är patientens kön. Kvinnliga patienter har en mycket bättre chans att stanna kvar i normal sinusrytm under en längre period, förutsatt att de kan tolerera amiodaronbehandling. Detta fynd var oväntat och är svårt att förklara., Endast en tidigare studie har rapporterat att kön spelar en roll och i så fall var resultaten motsatsen till vår.25 våra resultat beträffande prediktorer bör dock ses med försiktighet, eftersom det i vår kontrollgrupp inte framkom några prediktiva faktorer, i motsats till andra rapporter. Detta var förmodligen för att i vår nuvarande studie var tiden från den första diagnosen förmaksflimmer kort, medan de flesta patienter hade normala vänstra atriella dimensioner och hjärtstorlek.,

effekt av SOTALOL

vår studie visar också att sotalol är effektivare än ingen behandling för att upprätthålla normal sinusrytm hos patienter med återkommande symptomatisk förmaksflimmer.

enligt våra resultat, efter ett år sotalol behandlade patienter har en 70% större chans än obehandlade patienter kvar i sinusrytm och fri från biverkningar (36% v21%). Men efter två år hade nästan alla våra patienter återgått till förmaksflimmer. Den senare observationen är ny, eftersom vår studie varade längre än någon tidigare., Det faktum att våra resultat på effekten av sotalol vid ett års uppföljning var jämförbara med tidigare placebo-och icke-placebokontrollerade studier med samma längd av uppföljning tenderar att bekräfta giltigheten av våra långsiktiga resultat.2-58-101317

När det gäller faktorer som påverkar effekten av sotalol verkar våra resultat indikera att endast ålder (< 65 år) spelar en viktig roll. Samma varning gäller dock som i fallet med amiodaron., Tidigare studier har rapporterat att faktorer såsom förmaksstorlek, varaktighet av förmaksflimmer och antalet episoder i paroxysmalt förmaksflimmer påverkar progressionen till förmaksflimmer under behandling med sotalol.2-51013

säkerhet

våra resultat om säkerheten för amiodaron är överens med tidigare studier.311-131823 även om vi använde en låg underhållsdos fann vi att amiodaron orsakade olika icke-hjärtbiverkningar, vars förekomst ökade över tiden., Detta kan bero på att många biverkningar är relaterade till den totala dosen som ges, eller till den totala dosen som ges över tiden—det vill säga den mängd läkemedel som har ackumulerats.

observationen att biverkningar är vanligare hos kvinnor är dock ny. Som den vanligaste biverkningen i vår befolkning var hypothyroidism, och eftersom det är välkänt att kvinnor som har redan existerande sköldkörtelantikroppar har ökad risk för amiodaroninducerad hypothyroidism (13.,Av män utan sådana antikroppar), 2223 är det möjligt att vår kvinnliga patientpopulation innehöll en hög andel patienter med sådana antikroppar. Tyvärr testade vi inte för sköldkörtelantikroppar före amiodaronadministration och så kunde denna hypotes inte verifieras.

När det gäller sotalol visar vår studie att det är relativt säkert. Ett litet antal patienter visade biverkningar tidigt under titreringsfasen. Tidigare studier har dock rapporterat en signifikant proarytmisk effekt, särskilt hos patienter med underliggande hjärtsjukdom.,3-58-1013 det faktum att patienter med svår hjärtsjukdom, såsom hjärtinfarkt, kardiogen chock, en ejektionsfraktion på mindre än 40%, och så vidare, uteslöts från vår studie uppenbarligen hade en signifikant effekt på resultaten om säkerheten för sotalol.

jämförelse mellan amiodaron och SOTALOL

tidigare icke-randomiserade studier tyder på att amiodaron är effektivare än sotalol vid behandling av förmaksflimmer och att det medför en lägre risk för proarytmi, men orsakar mer icke-hjärtbiverkningar.,3-58-13 hittills har det dock inte gjorts någon studie som har jämfört de två agenterna direkt (förutom våra egna preliminära resultat som redan har publicerats19). I denna studie jämförde vi för första gången effektiviteten och säkerheten hos de två läkemedlen för upprätthållande av sinusrytm hos patienter med eldfast förmaksflimmer och våra resultat bekräftar ovanstående hypotes.

sotalols överlägsenhet under de första månaderna av vår studie var, vilket framgår av den ytterligare analysen, orsakad av amiodarons försenade verkan., Vi kan dock inte utesluta möjligheten att den laddningsdos vi använde var otillräcklig. Huruvida en bättre laddningsregim skulle minska skillnaden i de två läkemedlets tidiga effektivitet återstår att undersöka i framtida studier.

ovanstående resultat är inte förvånande. Som redan nämnts, även om de två agenterna tillhör samma klass (III), visar de båda andra farmakologiska egenskaper som skiljer dem åt.,13-15on grundläggande skillnad i deras handlingar är att amiodaron inte utövar frekvensberoende effekter på repolarisering, i motsats till sotalol som kännetecknas av en progressiv förlust av effekt vid högre stimuleringshastigheter, annars känd som”omvänd användning beroende”. Denna skillnad mellan sotalol och amiodaron kan förklara de olika antiarytmiska och proarytmiska effekterna av de två föreningarna och i förlängningen den bättre effekten av amiodaron.,

metodologiska överväganden

varje studie som är utformad för att utvärdera effekten av behandling för förmaksflimmer måste ta itu med flera metodologiska problem. Kritiskt viktigt bland dessa är att dokumentera hjärtrytmen före och efter behandling. I den nuvarande studien bestämdes återfall av symtom eller genom bedömning av EKG vid vissa tidpunkter. Därför kan återkommande arytmi som var asymptomatiska på grund av ett minskat ventrikulärt svar på förmaksflimmer orsakad av behandlingen ha gått oupptäckt., Även om modifieringen av arytmiåterfall från symptomatisk till asymptomatisk kan betraktas som ett fördelaktigt terapeutiskt svar, är detta fortfarande en begränsning av studien. Tidigare studier har dock visat att få patienter (mindre än 10%) har asymptomatiska återfall av förmaksflimmer, så den troliga effekten på våra resultat är relativt liten.,826 dessutom har denna begränsning ingen betydelse för amiodarons överlägsenhet över sotalol: det skulle snarare leda till underskattning av skillnaden, eftersom andelen oupptäckta återfall kan förväntas vara högre hos patienter som tar sotalol, vilket har en större negativ kronotrop effekt än amiodaron.

ett annat metodologiskt problem som står inför någon studie av läkemedelseffektivitet vid undertryckande av förmaksflimmer är huruvida man ska använda som slutpunkt antalet episoder av förmaksflimmer under observationsperioden eller tiden för första återfall., Även om antalet och svårighetsgraden av förmaksflimmer återfall är grundläggande vid utvärderingen av effekten av ett medel, studerades i vår studie endast tiden till första återfall. Detta berodde på att tillförlitliga pretriella återfallsfrekvenser inte var tillgängliga för alla patienter och inte är tillämpliga på dem med kronisk förmaksflimmer.

slutligen bör det noteras att patienter med en ejektionsfraktion på mindre än 40% exkluderades från vår studie. Vi bestämde oss för att göra detta på grund av den höga sannolikheten för att sådana patienter utvecklar biverkningar från sotalol., Men som ett resultat vet vi inte om våra resultat—särskilt för amiodaron-gäller för patienter med dålig vänster ventrikulär funktion. Med tanke på att amiodaron tolereras väl av dessa patienter skulle det vara intressant i framtida studier att undersöka läkemedlets effektivitet i det sammanhanget.

studie implikationer

i denna studie använde vi låga doser av amiodaron för att upprätthålla sinusrytm och jämförde resultaten med de från de största möjliga doserna av sotalol och med placebo., Detta beslut har utformats för att undvika de flesta biverkningar av amiodaron, som är kända för att vara dosberoende.

våra resultat visade att både amiodaron och sotalol kan användas för att upprätthålla normal sinusrytm hos patienter med återkommande symptomatisk förmaksflimmer, men den låga dosen amiodaron är effektivare än höga doser sotalol. Tyvärr, trots den låga amiodaron dosen vi inte kunde undvika biverkningar efter långtidsbehandling, kanske eftersom många av dessa effekter är relaterade till den totala dosen ges eller den totala dosen ges över tiden., I de fall där upprätthållandet av sinusrytm anses vara väsentligt bör amiodaronbehandling övervägas i kombination med behandling av biverkningar.