av Josef G. Thundiyil, MD

introduktion

den medicinska användningen av litium har utvecklats avsevärt eftersom det först användes för gikt och reumatism på 1800-talet. det användes också som saltersättning hos patienter med högt blodtryck och var vid en punkt närvarande i läsk 7-Up. På 1970-talet godkände amerikanska FDA användningen av litium för behandling av akut mani efter studier på 1950-talet av Cade och Schou., För närvarande används litium för att behandla en mängd olika sjukdomar, inklusive klusterhuvudvärk, alkoholism och Graves sjukdom. Litium används oftast, men som behandling av val för återkommande bipolär sjukdom (manodepressiv sjukdom).

Fallpresentation

en 46-årig man som presenteras med sömnighet och sluddrigt tal efter en avsiktlig intag av hans litiumkapslar med fördröjd frisättning. Hans rumskompis beskrev flera episoder av kräkningar och diarré med några pillerfragment som ses i kräkningen., Patientens puls var 105 slag / min, blodtrycket var 140/73 mmHg och andningsskydd 18/min. Han svarade inte på naloxon (Narcan). Hans fingerstick glukos var normalt så han fick inte dextros, men paramedikerna administrerade aktivt kol på väg till sjukhuset. I akutavdelningen var hans orala temperatur 98 F, och pulsoximetri var 100% på rumsluft. Det fanns ingen tremor och han var helt orienterad, men lite dåsig. Hans första EKG verkade normalt., Intravenös normal saltlösning initierades med en bolus på en liter följt av 150 mL / timme för att upprätthålla tillräcklig urinproduktion. Hela tarmbevattning utfördes med användning av polyetylenglykol-elektrolytlösning (GoLytely) vid 2 liter/timme av nasogastriskt rör i flera timmar. Patientens initiala laboratorievärden avslöjade ett antal vita blodkroppar på 15 000, normalt hemoglobin och blodplättar, natrium 142, kalium 4.3, klorid 105, bikarbonat 23, blodureakväve 17, kreatinin 1.5 och en initial litiumnivå på 3.4 mekv / L., Patienten togs in i telemetri och seriella litiumnivåer erhölls. Hans litiumnivå nådde 4.0 mEq / L och började sedan sjunka. Även om ett nefrologiskt samråd erhölls, fick patienten inte hemodialys eftersom hans mentala status gradvis förbättrades. På sjukhus dag nummer tre var patientens litiumnivå 1,0 mekv / l, han var asymptomatisk och överfördes till en psykiatrisk anläggning.

frågor

1. vilka är de viktiga farmakokinetiska egenskaperna hos litium?
2. vilka är de kliniska tecknen och symtomen på litiumförgiftning?,
3. hur väl korrelerar litiumnivåerna i serum med toxicitet?
4. vad är behandlingsalternativ för litiumtoxicitet? Vad är rollen för hemodialys?
5. vad kan orsaka en falskt positiv eller förhöjd serumlitiumnivå?

epidemiologi

varje år rapporteras cirka fyra till fem tusen fall av litiumexponering till giftkontrollcentraler. Ungefär tre fjärdedelar av dessa söker hjälp på en vårdinrättning., American Association of Poison Control Centers (AAPCC) Toxisk Exponering Surveillance System (TESS) rapporterade 4954 fall av litium exponering under 2002. Ungefär en tredjedel av dessa var oavsiktliga exponeringar. Måttlig till svår förgiftning rapporterades i 1527 fall och 15 patienter dog. Även om antalet dödsfall är litet är lämplig hantering nödvändig för att undvika sjuklighet och långvarig sjukhusvistelse.

patofysiologi

litium, den lättaste alkalimetallen (andra inkluderar natrium och kalium), har ingen känd fysiologisk roll i kroppen., Dess verkningsmekanism är inte väl förstådd, men tros innebära en minskning av neuronal respons på neurotransmittorer. När de intas, producerar regelbundna frisättningspreparat maximala serumlitiumnivåer i 1-3 timmar, jämfört med 4-12 timmar efter intag av preparat med fördröjd frisättning (såsom Litobidr). Litium upptar initialt en distributionsvolym på 0,4 liter per kg kroppsvikt (ungefär ekvivalent med kärlutrymmet). Sedan, under de närmaste 6-8 timmarna, rör sig läkemedlet gradvis intracellulärt och uppnår en slutlig distributionsvolym på 0,6-0.,9 l / kg (motsvarar det totala kroppsvattnet). De högsta nivåerna finns i hjärnan och njurarna där litium utövar de flesta av dess toxiska effekter.

litium utsöndras nästan helt av njurarna. Men någonstans från 60-75% av den filtrerade belastningen återabsorberas i den proximala tubulen. Eftersom litium hanteras av njurarna på ett sätt som är mycket lik natrium, kommer något underliggande tillstånd med volym eller natriumbrist att leda till ökad litiumreabsorption., Till exempel är patienter med kräkningar, diarré, uttorkning, hjärtsvikt, överdriven träning eller till och med en låg natriumdiet i riskzonen för litiumtoxicitet genom ökad reabsorption av katjonen vid nivån för den proximala tubulen.

litiumtoxicitet uppträder vanligtvis i ett av tre scenarier: akut överdosering hos en patient som normalt inte tar läkemedlet, akut överdosering hos en patient som kroniskt tar litium (akut-på-kronisk) eller kronisk toxicitet till följd av ackumulering av läkemedlet under terapeutisk användning., Akut och akut-på-kronisk litiumexponeringar uppstår till följd av oavsiktligt eller självmordsintag av alltför stora mängder litium. I allmänhet är toxicitet till följd av kronisk ackumulering av litium allvarligare. Förutom natriumbrist, andra faktorer som kan bidra till kronisk toxicitet inkluderar samtidig läkemedelsbehandling med läkemedel som minskar glomerulär filtreringshastighet (GFR) såsom angiotensin converting enzyme (ACE) hämmare eller icke-steroida antiinflammatoriska medel, och utvecklingen av nefrogen diabetes insipidus., Litium är den vanligaste orsaken till läkemedelsinducerad nefrogen diabetes insipidus som kännetecknas av polyuri, polydipsi, hypernatremi och låg urin osmolalitet. Detta tillstånd orsakar volymutarmning, vilket i sin tur resulterar i ökad litiumreabsorption och efterföljande toxicitet.

klinisk presentation

även om litiumtoxicitet huvudsakligen påverkar njurarna och centrala nervsystemet, kan andra organsystem också påverkas negativt., Särskilt i de akuta eller akuta kroniska inställningarna är gastrointestinala symtom som illamående, kräkningar, diarré och uppblåsthet vanliga. Kardiovaskulära biverkningar är vanligtvis milda och uppenbara som ospecifika EKG-förändringar, såsom St-t-platta och T-våg inversion. Vid allvarlig överdosering har emellertid QT-förlängning och takyarytmier såsom torsade de pointes rapporterats., Neurologiska symtom varierar från tremor, dysartri, ataxi, nystagmus, sluddrigt tal, hyperreflexi och myoklonus till förändringar i medvetandenivån inklusive mild förvirring, delirium, agitation, anfall och koma. Neurologiska symtom används ofta för att betygsätta graden av svårighetsgrad av litiumförgiftning: Mildsymptom inkluderar illamående, kräkningar, slöhet, tremor och trötthet. Symtom på måttlig förgiftning är förvirring, agitation, delirium, takykardi, ockaisionala hjärtblock och hypertoni. Koma, anfall, hypertermi och hypotension karakteriserar allvarlig förgiftning.,

som tidigare nämnts är njurtoxicitet vanligare hos patienter med kronisk litiumbehandling. Toxicitet inkluderar nedsatt urinkoncentration förmåga, nefrogen diabetes insipidus och natrium-förlorande nefropati.

diagnos

diagnosen litiumförgiftning kan vara svår eftersom symtomen ofta är ospecifika, och så många som en tredjedel av patienterna är offer för kronisk litiumförgiftning och är vanligtvis omedvetna om att deras symptom är relaterade till litium., Det är viktigt att få en grundlig historia med fokus på användningen av andra mediciner, nya sjukdomar och baslinjen för funktion. Under fysisk undersökning bör särskild uppmärksamhet ägnas åt vitala tecken, kardiovaskulär status och neurologisk inblandning.

inledande laboratorietester bör omfatta fullständig blodstatus, elektrolyter, blodureakväve, kreatinin och serumlitiumnivåer. Mild leukocytos och ett lågt anjongap kan vara närvarande i början. De flesta laboratorier rapporterar normala serumlitiumnivåer att vara mellan 0.6 mekv / l-1.2 mekv / L., Obs! mät inte serumlitiumnivåer från provrör som innehåller litiumheparin, gröna topprör, eftersom detta felaktigt kan höja nivåerna. Litiumnivåerna i Serum bör helst dras minst 6-12 timmar efter den sista terapeutiska dosen för att undvika falskt förhöjda resultat. Eftersom litium genomgår en fördelningsfas kan serumlitiumnivåer som dras för tidigt efter akut intag vara vilseledande. Rapporterade fall av minimalt symptomatiska patienter med serumnivåer på 10, 6 mekv/L finns, vilket återspeglar höga serumnivåer men låga vävnadsnivåer., Det finns relativt dålig korrelation mellan initiala serumnivåer och systemisk toxicitet, särskilt efter en akut eller akut eller kronisk överdosering. För närvarande är de flesta författare överens om att kliniska symptom är mer tillförlitliga än serumlitiumnivåer.

behandling

Initial behandling inkluderar lämplig luftvägshantering, bedömning av vitala tecken och kontinuerlig hjärtövervakning. Hos patienter med förändrad mental status, kontrollera fingerstick glukos och använd dextros och naloxon efter behov. Behandla hypotermi eller hypertermi på lämpligt sätt., Om anfall utvecklas, behandla initialt med bensodiazepiner, följt av barbiturater om det behövs.

eftersom aktivt kol binder mycket dåligt till litium bör dess användning reserveras för patienter som misstänks för intag av andra ämnen. Tänk på magsköljning för mycket nyligen intag (mindre än 1 timme) och hela tarmbevattning om mycket stora mängder har intagits eller om en produkt med fördröjd frisättning användes., Även om några studier tyder på att natriumpolysterensulfonat (Kayexelat) kan binda intaget litium, var förmånens storlek liten och bevis på klinisk effekt saknas. Intravenös vätsketerapi är mycket viktig. Byt volymförluster med isotonisk saltlösning bolus, följt av en infusion för att upprätthålla god urinproduktion. Vätskeersättning hjälper till att förhindra fortsatt reabsorption av litium av njurarna. Det finns emellertid inga bevis för att tvångsdiuresis med mycket stora volymer är effektivare, och det kan leda till vätske-och elektrolytstörningar.,

hemodialys är en effektiv metod för förbättrad avlägsnande av litium. Litium har en liten distributionsvolym och minimal proteinbindning, och moderna dialysmaskiner kan uppnå ganska höga clearance för Jonen. Det finns emellertid dålig överenskommelse om valet av patienter för dialys, särskilt de exakta serumlitiumnivåerna vid vilka dialysen ska dialyseras. Som tidigare nämnts kan patienter med mycket höga nivåer efter en akut överdosering förbli asymptomatiska, medan patienter med kronisk förgiftning kan vara allvarligt sjuk med endast blygsamma nivåer., I allmänhet är toxikologer överens om att patienter som har symtom på allvarlig toxicitet, njursvikt eller klinisk försämring ska dialyseras. Under hemodialys sjunker litiumnivåerna i serum snabbt, men symtomen kvarstår ofta i timmar eller dagar, och serumnivåerna återhämtar sig ofta när läkemedlet åter jämnar långsamt från det intracellulära utrymmet till det extracellulära utrymmet. Av denna anledning krävs vanligtvis upprepade hemodialyssessioner., Medan hemodialys kan öka elimineringen av litium finns det fortfarande kontroverser i den tillgängliga litteraturen om huruvida hemodialys ger några kortsiktiga eller långsiktiga fördelar för litiumförgiftad patient.

rapporter om framgångsrik litiumavlägsnande med användning av kontinuerlig renal ersättningsterapi (CRRT, även känd som kontinuerlig venovenös hemofiltrering eller CVVH) existerar., Även om CRRT inte uppnår clearance så hög som de med hemodialys, har fördelen av att vara lättare att genomföra och kräver mindre specialiserad personal och anläggningar, och kan utföras kontinuerligt 24 timmar om dygnet. Hittills finns det inga kontrollerade studier som visar en fördel med CRRT över hemodialys.

alla patienter med symtom på litiumförgiftning som inte kan hänföras till någon annan orsak bör tas upp till en övervakad inställning. Om symtomen är måttliga eller svåra ska de tas in i en intensivvårdsavdelning., Efter ett akut intag hos asymptomatiska patienter bör seriella litiumnivåer i serum erhållas var 6: e timme tills det finns en nedåtgående trend, serumnivåerna är mindre än 1, 5 mekv/l och patienterna förblir asymptomatiska.

diskussion av fallfrågor

1. litium har en två fack distributionsvolym. Det upptar initialt en distributionsvolym på 0,4 l/kg i det extracellulära utrymmet men rör sig sedan gradvis intracellulärt och upptar en slutlig distributionsvolym på 0,9 l / kg. När det är inne i cellen utövar litium sina terapeutiska och toxiska effekter.,
2. kliniska tecken på litiumtoxicitet inkluderar illamående, kräkningar, diarré, tremor, dysartri, nystagmus, ataxi och sluddrigt tal. Patienterna kommer också att uppvisa förändringar i medvetandenivån, vilket kan variera från förvirring till agitation, delirium och koma.
3. litiumnivåerna i Serum korrelerar inte väl med systemisk toxicitet, särskilt efter en akut överdos.
4. eftersom kol är ineffektivt vid bindning av litium innefattar behandlingsåtgärder hela tarmbevattning, volymersättning och stödjande vård., Hemodialys bör övervägas för patienter som har njurinsufficiens, klinisk försämring eller symtom på allvarlig toxicitet.
5. samla blod i ett grönt topprör som innehåller litiumheparin. Prover ska samlas i ett vanligt rött topprör. Kontakta det lokala laboratoriet för eventuella variationer.