Nogle børn med autisme bære sjældne mutationer i DNA segmenter, der flanke gener og styre deres udtryk, og de har en tendens til at arve disse mutationer fra deres upåvirket fædre, ifølge en undersøgelse offentliggjort i dag i Science1.

fundet er uventet, fordi de fleste undersøgelser implicerer mutationer, der er arvet fra mødre i autismerisiko., Af denne grund er nogle eksperter skeptiske over for resultaterne.

undersøgelsen er den største, der endnu ikke har undersøgt, hvordan mutationer uden for gener bidrager til autisme: den er baseret på en analyse af 9,274 hele genomer. Og det fokuserer på’ strukturelle varianter ‘ — sletninger eller duplikationer i DNA — i disse ikke-kodende regioner. Når afvist som ‘junk DNA’, nogle af disse regioner er nu kendt for at kontrollere ekspressionen af gener.,

“Disse typer af varianter, som før, hvis du har klinisk-genetiske test, du vil ignorere,” siger ledende forsker Jonathan Sebat, chef for Beyster Center for Genomforskning og Neuropyschiatric Sygdomme ved University of California, San Diego.

varianterne tegner sig generelt kun for en lille del af individer med autisme, dog: anslået 0, 39 Til 1, 13 procent.

“det er meget lavt”, og rækkevidden er ret bred, siger Yufeng Shen, adjunkt i systembiologi og biomedicinsk informatik ved Columbia University, som ikke var involveret i arbejdet., “Jeg kan godt lide dette papir meget; det er meget godt,” siger han, men “en større prøve ville være i stand til at estimere denne brøk mere præcist.”

Skuresekvenser:

Sebat og hans kolleger sekventerede genomerne fra 311 familier, der har mindst et barn med autisme. De analyserede også genomerne fra 518 personer med autisme og deres upåvirkede forældre og søskende.Sebats team opdagede strukturelle varianter af 100 eller flere DNA-bogstaver. 3.700 sådanne nedarvede varianter i en enkelt person.,

de fokuserede derefter på de områder, der flankerer gener, der sjældent muteres i den generelle befolkning. (Alternativet ville være at se på genomerne som helhed på en ‘agnostisk’ måde.) De fandt, at børn med autisme arver omkring dobbelt så mange sjældne varianter fra deres fædre, som man ville forvente ved en tilfældighed. I modsætning hertil giver sjældne varianter, der er arvet fra mødre, et minimalt bidrag til autisme, fandt de. De identificerede ikke nogen noninherited, eller de novo, mutationer forbundet med autisme.Sebat og hans kolleger offentliggjorde deres resultater på en preprint-server i Marts 2017., De validerede derefter deres fund i en uafhængig prøve af sekvenser fra 1.771 familier, der har mindst et barn med autisme.

denne strategi satte en høj bar for videnskabelig strenghed, siger Sebat.

“før vi gjorde replikationen, fortalte vi alle, hvad resultatet var, og hvordan vi gjorde analysen,” siger han. “Vi var helt gennemsigtige over, hvilke hypoteser vi skulle teste i replikationsprøven, og hvordan vi skulle gøre det.”

andre siger, at replikationen forbedrer undersøgelsens indvirkning., “Jeg er opmuntret af den replikation af resultatet,” siger Evan Eichler, professor i genome sciences ved University of Washington i Seattle, som ikke var involveret i undersøgelsen.

Sammenligne konklusioner:

Men, Sebat resultater direkte modsige dem fra to andre hold, der har analyseret nogle af de samme sekvenser: ingen af disse hold fundet nogen arvet strukturelle varianter knyttet til autisme i noncoding regioner.et af holdene, ledet af Eichler, rapporterede i Oktober, at de fandt ‘de novo’ – mutationer knyttet til autisme i ikke-kodende DNA., Undersøgelsen fra det andet hold er i pressen, men fandt hverken arvede eller de novo-varianter knyttet til autisme i regionerne.

uoverensstemmelserne kan delvis forklares med forskelle i algoritmer og metoder, som holdene brugte, siger Lucia pei .oto, adjunkt i biomedicinske videnskaber ved Spokashington State University Spokane, som ikke var involveret i nogen af undersøgelserne. “Så de er virkelig ikke sammenlignelige,” siger hun. For eksempel brugte undersøgelsen i pressen den agnostiske tilgang.,

Sebat ‘ s analyse ikke omfatter små deletioner og duplikationer kaldet indels, som er langt mere rigelige i genomet end større varianter, siger Michael Talkowski, associate professor i neurologi ved Harvard University, der co-ledede undersøgelsen i pressen. Inkludering af alle disse resultater i analysen kan ændre konklusionen, siger han.

“Dette er tidlige dage i efterforskning af helgenom,” siger Talko .ski., “Jeg formoder, at vi har brug for dramatisk større prøver og for at tilpasse vores kommentarer og tilgange, før vi kan vurdere sand replikation på tværs af disse undersøgelser og nå frem til sammenlignelige konklusioner.”

beskyttende virkning:

resultaterne er også i strid med en fremherskende teori om autisme, den ‘kvindelige beskyttende virkning.’Ifølge denne teori er kvinder på en eller anden måde beskyttet mod mutationer, der kan udløse autisme, men undertiden overfører mutationerne ned til deres sønner.,

Hvad mere er, er ingen anden klasse af genetiske varianter, der er knyttet til autisme viser en fædrene arv mønster, konstaterer Stephan Sanders, assisterende professor i psykiatri ved University of California, San Francisco. Sanders var en af lederne af undersøgelsen i pressen.

“det stemmer ikke overens med den kvindelige beskyttende virkning, som der er betydelige beviser for, og som ikke ville forudsige et overskud af paternalt overførte varianter i nogen variationsklasse,” siger han.Sebat siger, at resultaterne ikke er uforenelige med denne teori., Han siger, at autisme kunne stamme fra en kombination af en kraftig kodende mutation, der er arvet fra moderen, og en mindre kraftig ikke-kodende mutation, der er arvet fra faderen.

hans team planlægger at analysere flere hele genomer, når de bliver tilgængelige. Med en større prøvestørrelse, siger Sebat, vil han være i stand til at teste denne ‘to-hit’ hypotese. Hans team undersøger også virkningerne af de ikke-kodende mutationer, de har afsløret.