algunos niños con autismo portan mutaciones raras en segmentos de ADN que flanquean los genes y controlan su expresión — y tienden a heredar estas mutaciones de sus padres no afectados, según un estudio publicado hoy en Science1.

el hallazgo es inesperado porque la mayoría de los estudios implican mutaciones heredadas de madres en riesgo de autismo., Por esta razón, algunos expertos son escépticos de los resultados.

el estudio es el más grande hasta ahora para explorar cómo las mutaciones fuera de los genes contribuyen al autismo: se basa en un análisis de 9,274 genomas completos. Y se centra en ‘ variantes estructurales — – supresiones o duplicaciones en el ADN-en estas regiones no codificantes. Una vez descartadas como ‘ADN basura’, se sabe que algunas de estas regiones controlan la expresión de los genes.,

«Estos son los tipos de variantes que, antes, si se hacían pruebas genéticas clínicas, se ignoraban», dice el investigador principal Jonathan Sebat, jefe del centro Beyster para genómica y enfermedades Neuropisquiátricas de la Universidad de California, San Diego.

las variantes en general representan solo una pequeña proporción de individuos con autismo, sin embargo: un estimado de 0.39 a 1.13 por ciento.

«Eso es muy bajo», y el rango es bastante amplio, dice Yufeng Shen, profesor asistente de biología de sistemas e Informática Biomédica en la Universidad de Columbia, que no participó en el trabajo., «Me gusta mucho este trabajo; es muy bueno», dice, pero » una muestra más grande sería capaz de estimar esta fracción con mayor precisión.»

secuencias de barrido:

Sebat y sus colegas secuenciaron los genomas de 311 familias que tienen al menos un hijo con autismo. También analizaron los genomas de 518 individuos con autismo y sus padres y hermanos no afectados.

El equipo de Sebat detectó variantes estructurales de 100 o más Letras de ADN. Encontraron un promedio de aproximadamente 3,700 variantes heredadas en cualquier persona.,

luego se centraron en las áreas que flanquean los genes que rara vez mutan en la población general. (La alternativa sería mirar los genomas como un todo, de una manera’ agnóstica’.) Encontraron que los niños con autismo heredan aproximadamente el doble de variantes raras de sus padres de lo que se esperaría por casualidad. Por el contrario, las variantes raras heredadas de las madres hacen una contribución mínima al autismo, encontraron. No identificaron ninguna mutación no hereditaria o de novo relacionada con el autismo.

Sebat y sus colegas publicaron sus resultados en un servidor de preprints en marzo de 2017., Luego validaron sus hallazgos en una muestra independiente de secuencias de 1,771 familias que tienen al menos un niño con autismo.

Esta estrategia estableció un alto nivel de rigor científico, dice Sebat.

«antes de hacer la replicación, les dijimos a todos cuál era el resultado y cómo hicimos el análisis», dice. «Éramos completamente transparentes sobre qué hipótesis íbamos a probar en la muestra de replicación y cómo íbamos a hacerlo.»

otros dicen que la replicación mejora el impacto del estudio., «Me siento alentado por la replicación del resultado», dice Evan Eichler, profesor de Ciencias del genoma en la Universidad de Washington en Seattle, quien no participó en el estudio.

comparando conclusiones:

Sin embargo, los resultados de Sebat contradicen directamente los de otros dos equipos que han analizado algunas de las mismas secuencias: ninguno de esos equipos encontró ninguna variante estructural heredada relacionada con el autismo en regiones no codificantes.

uno de los equipos, dirigido por Eichler, informó en octubre que encontraron mutaciones ‘de novo’ vinculadas al autismo en el ADN no codificante., El estudio del otro equipo está en prensa, pero no encontró variantes heredadas ni de novo relacionadas con el autismo en las regiones.

las discrepancias podrían explicarse en parte por las diferencias en los algoritmos y métodos utilizados por los equipos, dice Lucia Peixoto, profesora asistente de Ciencias Biomédicas en la Universidad Estatal de Washington Spokane, que no participó en ninguno de los estudios. «Así que realmente no son comparables», dice. Por ejemplo, el estudio en prensa utilizó el enfoque agnóstico.,

El análisis de Sebat tampoco incluyó pequeñas deleciones y duplicaciones llamadas indels, que son mucho más abundantes en el genoma que las variantes más grandes, dice Michael Talkowski, Profesor Asociado de Neurología en la Universidad de Harvard, quien codirigió el estudio en prensa. Incluir todos esos resultados en el análisis podría cambiar la conclusión, dice.

«Estos son los primeros días en la exploración del genoma completo», dice Talkowski., «Sospecho que necesitaremos muestras dramáticamente más grandes, y alinear nuestras anotaciones y enfoques, antes de que podamos evaluar la verdadera replicación en estos estudios y llegar a conclusiones comparables.»

efecto protector:

los resultados también están en desacuerdo con una teoría prevaleciente del autismo, el ‘efecto protector Femenino.»Según esta teoría, las mujeres están de alguna manera protegidas de las mutaciones que podrían desencadenar el autismo, pero a veces pasan las mutaciones a sus hijos.,

además, ninguna otra clase de variantes genéticas vinculadas al autismo muestra un patrón de herencia paterna, señala Stephan Sanders, profesor asistente de Psiquiatría en la Universidad de California, San Francisco. Sanders fue uno de los líderes del estudio, en prensa.

«no concuerda con el efecto protector femenino, para el cual hay evidencia sustancial, y que no predeciría un exceso de variantes transmitidas paternalmente en ninguna clase de variación», dice.

Sebat dice que los hallazgos no son inconsistentes con esta teoría., Dice que el autismo podría provenir de una combinación de una poderosa mutación codificante heredada de la madre y una mutación no codificante menos poderosa heredada del Padre.

Su equipo planea analizar más genomas completos a medida que estén disponibles. Con un tamaño de muestra más grande, dice Sebat, será capaz de probar esta hipótesis de «dos hits». Su equipo también está explorando los efectos de las mutaciones no codificantes que han descubierto.