Alcuni bambini con autismo portano rare mutazioni nei segmenti di DNA che fiancheggiano i geni e controllano la loro espressione — e tendono ad ereditare queste mutazioni dai loro padri non affetti, secondo uno studio pubblicato oggi su Science1.

La scoperta è inaspettata perché la maggior parte degli studi implicano mutazioni ereditate dalle madri a rischio di autismo., Per questo motivo, alcuni esperti sono scettici sui risultati.

Lo studio è il più grande ancora da esplorare come mutazioni al di fuori dei geni contribuiscono all’autismo: si basa su un’analisi di 9.274 genomi interi. E si concentra su ‘ varianti strutturali — – delezioni o duplicazioni nel DNA-in queste regioni non codificanti. Una volta liquidato come “DNA spazzatura”, alcune di queste regioni sono ora note per controllare l’espressione dei geni.,

“Questi sono i tipi di varianti che, prima, se facessi test genetici clinici, ignoreresti”, afferma l’investigatore capo Jonathan Sebat, capo del Beyster Center for Genomics and Neuropyschiatric Diseases presso l’Università della California, San Diego.

Le varianti rappresentano nel complesso solo una piccola percentuale di individui con autismo, tuttavia: una stima di 0.39 a 1.13 per cento.

“Questo è molto basso”, e la gamma è piuttosto ampia, dice Yufeng Shen, assistente professore di biologia dei sistemi e informatica biomedica alla Columbia University, che non è stato coinvolto nel lavoro., “Mi piace molto questo documento; è molto buono”, dice, ma ” un campione più grande sarebbe in grado di stimare questa frazione in modo più preciso.”

Sequenze di purga:

Sebat e i suoi colleghi hanno sequenziato i genomi di 311 famiglie che hanno almeno un bambino con autismo. Hanno anche analizzato i genomi di 518 individui con autismo e dei loro genitori e fratelli non affetti.

Il team di Sebat ha rilevato varianti strutturali di 100 o più lettere di DNA. Hanno trovato una media di circa 3.700 tali varianti ereditate in una sola persona.,

Si sono quindi concentrati sulle aree che fiancheggiano i geni che raramente sono mutati nella popolazione generale. (L’alternativa sarebbe quella di guardare i genomi nel loro complesso, in modo ‘agnostico’.) Hanno scoperto che i bambini con autismo ereditano circa il doppio delle varianti rare dai loro padri come ci si aspetterebbe per caso. Al contrario, le varianti rare ereditate dalle madri danno un contributo minimo all’autismo, hanno trovato. Non hanno identificato mutazioni non ereditate, o de novo, legate all’autismo.

Sebat e i suoi colleghi hanno pubblicato i loro risultati su un server di preprint a marzo 2017., Hanno poi convalidato i loro risultati in un campione indipendente di sequenze da 1.771 famiglie che hanno almeno un bambino con autismo.

Questa strategia impostare una barra alta per il rigore scientifico, Sebat dice.

” Prima di fare la replica, abbiamo detto a tutti qual era il risultato e come abbiamo fatto l’analisi”, dice. “Eravamo completamente trasparenti su quali ipotesi avremmo testato nel campione di replica e su come lo avremmo fatto.”

Altri dicono che la replica migliora l’impatto dello studio., ” Sono incoraggiato dalla replica del risultato”, afferma Evan Eichler, professore di scienze del genoma presso l’Università di Washington a Seattle, che non è stato coinvolto nello studio.

Conclusioni a confronto:

Tuttavia, i risultati di Sebat contraddicono direttamente quelli di altri due team che hanno analizzato alcune delle stesse sequenze: nessuno di questi team ha trovato varianti strutturali ereditate legate all’autismo in regioni non codificanti.

Uno dei team, guidato da Eichler, ha riferito in ottobre di aver trovato mutazioni “de novo” legate all’autismo nel DNA non codificante., Lo studio dell’altro team è in stampa, ma non ha trovato né varianti ereditate né de novo legate all’autismo nelle regioni.

Le discrepanze potrebbero in parte essere spiegate dalle differenze negli algoritmi e nei metodi utilizzati dai team, afferma Lucia Peixoto, assistente professore di scienze biomediche presso la Washington State University di Spokane, che non è stata coinvolta in nessuno degli studi. “Quindi non sono davvero paragonabili”, dice. Ad esempio, lo studio in stampa ha utilizzato l’approccio agnostico.,

L’analisi di Sebat, inoltre, non includeva piccole delezioni e duplicazioni chiamate indel, che sono molto più abbondanti nel genoma rispetto a varianti più grandi, dice Michael Talkowski, professore associato di neurologia presso l’Università di Harvard, che ha co-guidato lo studio in stampa. Includendo tutti questi risultati nell’analisi potrebbe cambiare la conclusione, dice.

“Questi sono i primi giorni nell’esplorazione dell’intero genoma”, dice Talkowski., “Sospetto che avremo bisogno di campioni drammaticamente più grandi e di allineare le nostre annotazioni e approcci, prima di poter valutare la vera replica attraverso questi studi e arrivare a conclusioni comparabili.”

Effetto protettivo:

I risultati sono anche in contrasto con una teoria prevalente dell’autismo, l’effetto protettivo femminile.”Secondo questa teoria, le donne sono in qualche modo protette da mutazioni che potrebbero innescare l’autismo, ma a volte passano le mutazioni ai loro figli.,

Inoltre, nessun’altra classe di varianti genetiche legate all’autismo mostra un modello di eredità paterna, osserva Stephan Sanders, assistente professore di psichiatria presso l’Università della California, San Francisco. Sanders è stato uno dei leader dello studio in stampa.

“Non coincide con l’effetto protettivo femminile, per il quale esistono prove sostanziali e che non prevederebbero un eccesso di varianti trasmesse paternalmente in nessuna classe di variazione”, afferma.

Sebat dice che i risultati non sono incoerenti con questa teoria., Dice che l’autismo potrebbe derivare da una combinazione di una potente mutazione codificante ereditata dalla madre e una meno potente mutazione non codificante ereditata dal padre.

Il suo team prevede di analizzare più genomi interi non appena saranno disponibili. Con una dimensione del campione più grande, Sebat dice, egli sarà in grado di testare questa ipotesi ‘due colpi’. Il suo team sta anche esplorando gli effetti delle mutazioni non codificanti che hanno scoperto.