vissa barn med autism bär sällsynta mutationer i DNA-segment som flankerar gener och kontrollerar deras uttryck-och de tenderar att ärva dessa mutationer från sina opåverkade fäder, enligt en studie som publicerades idag i Science1.

fyndet är oväntat eftersom de flesta studier implicerar mutationer som ärvs från mödrar i autismrisk., Av denna anledning är vissa experter skeptiska till resultaten.

studien är den största ännu att undersöka hur mutationer utanför gener bidrar till autism: den är baserad på en analys av 9,274 hela genom. Och det fokuserar på ”strukturella varianter” — deletioner eller dubbelarbete i DNA-i dessa icke-kodande regioner. När avfärdas som ”skräp DNA,” några av dessa regioner är nu kända för att kontrollera uttrycket av gener.,

”det här är de typer av varianter som tidigare, om du gjorde klinisk genetisk testning, skulle du ignorera”, säger ledande utredare Jonathan Sebat, chef för Beyster Center for Genomics och Neuropyschiatriska sjukdomar vid University of California, San Diego.

varianterna övergripande står för endast en liten andel individer med autism, dock: en uppskattad 0.39 till 1.13 procent.

”det är väldigt lågt” och intervallet är ganska brett, säger Yufeng Shen, biträdande professor i systembiologi och biomedicinsk informatik vid Columbia University, som inte var inblandad i arbetet., ”Jag gillar det här papperet mycket; det är väldigt bra”, säger han, men ” ett större prov skulle kunna uppskatta denna fraktion mer exakt.”

Skursekvenser:

Sebat och hans kollegor sekvenserade genomen av 311 familjer som har minst ett barn med autism. De analyserade också genomen av 518 individer med autism och deras opåverkade föräldrar och syskon.

sebats team upptäckte strukturella varianter av 100 eller fler DNA-bokstäver. De hittade i genomsnitt cirka 3 700 sådana ärftliga varianter hos någon person.,

de fokuserade sedan på de områden som flankerar gener som sällan muteras i den allmänna befolkningen. (Alternativet skulle vara att titta på genomen som helhet, på ett ”agnostiskt” sätt.) De fann att barn med autism ärver ungefär dubbelt så många sällsynta varianter från sina fäder som skulle förväntas av en slump. Däremot är sällsynta varianter som ärvs från mödrar ett minimalt bidrag till autism, fann de. De identifierade inte några icke-infekterade, eller de novo, mutationer kopplade till autism.

Sebat och hans kollegor publicerade sina resultat på en preprint-server i mars 2017., De validerade sedan sina resultat i ett oberoende urval av sekvenser från 1,771 familjer som har minst ett barn med autism.

denna strategi satte en hög bar för vetenskaplig rigor, säger Sebat.

”innan vi gjorde replikationen berättade vi för alla vad resultatet var och hur vi gjorde analysen”, säger han. ”Vi var helt transparenta om vilka hypoteser vi skulle testa i replikationsprovet och hur vi skulle göra det.”

andra säger att replikeringen förbättrar studiens inverkan., ”Jag uppmuntras av replikeringen av resultatet”, säger Evan Eichler, professor i genomvetenskap vid University of Washington i Seattle, som inte var inblandad i studien.

jämföra slutsatser:

men Sebats resultat motsäger direkt de från två andra lag som har analyserat några av samma sekvenser: ingen av dessa lag hittade några ärftliga strukturella varianter kopplade till autism i icke-kodande regioner.

ett av lagen, ledd av Eichler, rapporterade i oktober att de fann ”de novo” mutationer kopplade till autism i icke-kodande DNA., Studien från det andra laget är i press, men fann varken ärvda eller de novo varianter kopplade till autism i regionerna.

skillnaderna kan delvis förklaras av skillnader i de algoritmer och metoder som lagen använde, säger Lucia Peixoto, biträdande professor i biomedicinsk vetenskap vid Washington State University Spokane, som inte var inblandad i någon av studierna. ”Så de är verkligen inte jämförbara, säger hon. Till exempel använde studien i press det agnostiska tillvägagångssättet.,

sebats analys inkluderade inte heller små deletioner och dupliceringar som kallas indels, som är mycket rikligare i genomet än större varianter, säger Michael Talkowski, docent i neurologi vid Harvard University, som ledde studien i press. Inklusive alla dessa resultat i analysen kan ändra slutsatsen, säger han.

”det här är tidiga dagar i helgenomutforskning”, säger Talkowski., ”Jag misstänker att vi kommer att behöva dramatiskt större prover och att anpassa våra anteckningar och tillvägagångssätt, innan vi kan bedöma sann replikering över dessa studier och komma fram till jämförbara slutsatser.”

skyddande effekt:

resultaten är också i strid med en rådande teori om autism, ” kvinnliga skyddande effekt.”Enligt denna teori är kvinnor på något sätt skyddade mot mutationer som kan utlösa autism, men ibland skickar mutationerna ner till sina söner.,

vad mer, ingen annan klass av genetiska varianter kopplade till autism visar ett faderligt arvsmönster, noterar Stephan Sanders, biträdande professor i psykiatri vid University of California, San Francisco. Sanders var en av ledarna för studien i pressen.

”det stämmer inte med den kvinnliga skyddande effekten, för vilken det finns betydande bevis, och som inte skulle förutsäga ett överskott av faderns överförda varianter i någon klass av variation”, säger han.

Sebat säger att resultaten inte är oförenliga med denna teori., Han säger att autism kan härröra från en kombination av en kraftfull kodningsmutation som ärvs från modern och en mindre kraftfull icke-kodande mutation som ärvs från fadern.

hans team planerar att analysera fler hela genom när de blir tillgängliga. Med en större provstorlek, säger Sebat, kommer han att kunna testa denna ”två-hit” hypotes. Hans team undersöker också effekterna av noncoding mutationer de har upptäckt.