algumas crianças com autismo carregam mutações raras em segmentos de DNA que flanqueiam genes e controlam sua expressão — e eles tendem a herdar essas mutações de seus pais não afetados, de acordo com um estudo publicado hoje em Science1.

A descoberta é inesperada porque a maioria dos estudos implica mutações herdadas de mães em risco de autismo., Por esta razão, alguns especialistas são céticos sobre os resultados.

O estudo é o maior ainda a explorar como as mutações fora dos genes contribuem para o autismo: é baseado numa análise de 9.274 genomas inteiros. E centra — se nas “variantes estruturais” — supressões ou duplicações de ADN-nestas regiões não codificadas. Uma vez descartado como ‘junk DNA’, algumas dessas regiões são agora conhecidas por controlar a expressão dos genes.,

“Estes são os tipos de variantes que, antes, se você fez clínicos, testes genéticos, seria ignorar,” diz pesquisador Jonathan de Sebate), chefe da Beyster Centro de Genómica e Neuropyschiatric Doenças na Universidade da Califórnia, San Diego.

as variantes são responsáveis por apenas uma pequena proporção de indivíduos com autismo, no entanto: uma estimativa de 0,39 a 1,13 Por cento.

“That’s very low,” and the range is quite wide, says Yufeng Shen, assistant professor of systems biology and biomedical informatics at Columbia University, who was not involved in the work., “Eu gosto muito deste papel, é muito bom”, diz ele, mas ” uma amostra maior seria capaz de estimar esta fração mais precisamente.”

sequências de lavagem:

Sebat e seus colegas sequenciaram os genomas de 311 famílias que têm pelo menos uma criança com autismo. Eles também analisaram os genomas de 518 indivíduos com autismo e seus pais e irmãos não afetados.a equipe de Sebat detectou variantes estruturais de 100 ou mais letras de DNA. Eles encontraram uma média de cerca de 3.700 variantes herdadas em qualquer pessoa.,

eles então focaram nas áreas que flanqueiam genes que raramente são mutados na população em geral. (A alternativa seria olhar para os genomas como um todo, de uma forma “agnóstica”. Eles descobriram que as crianças com autismo herdam cerca do dobro das variantes raras de seus pais, como seria de esperar por acaso. Em contraste, variantes raras herdadas das mães dão uma contribuição mínima para o autismo, eles encontraram. Eles não identificaram nenhuma mutação não-herdada, ou de novo, ligada ao autismo.Sebat e seus colegas postaram seus resultados em um servidor preprint em março de 2017., Eles então validaram suas descobertas em uma amostra independente de sequências de 1.771 famílias que têm pelo menos uma criança com autismo.esta estratégia estabeleceu uma grande barra para o rigor científico, diz Sebat.

“Antes de fazermos a replicação, dissemos a todos qual foi o resultado, e como fizemos a análise”, diz ele. “Fomos completamente transparentes sobre as hipóteses que iríamos testar na amostra de replicação e como iríamos fazê-lo.outros dizem que a replicação aumenta o impacto do estudo., “Sinto-me encorajado pela replicação do resultado”, diz Evan Eichler, professor de Ciências do genoma na Universidade de Washington, em Seattle, que não estava envolvido no estudo.

comparando conclusões:

No entanto, os resultados de Sebat contradizem diretamente aqueles de duas outras equipes que analisaram algumas das mesmas sequências: nenhuma dessas equipes encontrou variantes estruturais herdadas ligadas ao autismo em regiões não codificadas.uma das equipas, liderada por Eichler, relatou em outubro que encontraram mutações “de novo” ligadas ao autismo no ADN não codificado., O estudo da outra equipe está na imprensa, mas não encontrou variantes herdadas nem de novo ligadas ao autismo nas regiões.as discrepâncias podem ser explicadas em parte por diferenças nos algoritmos e métodos utilizados pelas equipes, diz Lucia Peixoto, professora assistente de Ciências Biomédicas em Washington State University Spokane, que não esteve envolvida em nenhum dos estudos. “Então eles realmente não são comparáveis”, diz ela. Por exemplo, o estudo na imprensa utilizou a abordagem agnóstica.,

de Sebate análise também não incluem pequenas deleções e duplicações chamado de indels, que são muito mais abundantes no genoma de maior variantes, diz Michael Talkowski, professor associado de neurologia da Universidade de Harvard, que co-liderou o estudo na imprensa. Incluindo todos esses resultados na análise pode mudar a conclusão, diz ele.

“estes são os primeiros dias da exploração do genoma total”, diz Talkowski., “Eu suspeito que vamos precisar de amostras dramaticamente maiores, e para alinhar nossas anotações e abordagens, antes de podermos avaliar a verdadeira replicação através desses estudos e chegar a conclusões comparáveis.”

efeito protector:

os resultados também estão em desacordo com uma teoria prevalecente do autismo, o efeito protector feminino. De acordo com esta teoria, as mulheres estão de alguma forma protegidas de mutações que podem desencadear o autismo, mas às vezes passam as mutações para os seus filhos.,além disso, nenhuma outra classe de variantes genéticas ligadas ao autismo mostra um padrão de herança paterna, observa Stephan Sanders, professor assistente de Psiquiatria na Universidade da Califórnia, São Francisco. Sanders foi um dos líderes do estudo na imprensa.

“não coincide com o efeito protetor feminino, para o qual há evidências substanciais, e que não prevê um excesso de variantes transmitidas paternalmente em qualquer classe de variação”, diz ele.

Sebat diz que os achados não são inconsistentes com esta teoria., Ele diz que o autismo pode resultar de uma combinação de uma poderosa mutação de código herdada da mãe e uma mutação menos poderosa de não-Códigos herdada do Pai.sua equipe planeja analisar mais genomas inteiros à medida que eles se tornam disponíveis. Com um tamanho de amostra maior, Sebat diz, ele será capaz de testar esta hipótese de “dois acertos”. A sua equipa também está a explorar os efeitos das mutações não codificadas que descobriram.